丙肝用藥：一個(gè)需求遠(yuǎn)未滿足的大市場(chǎng)

　　丙型肝炎病毒（HCV）感染是一個(gè)重大的世界性健康問題。據(jù)目前世界衛(wèi)生組織估計(jì)，全球約有1.7億人（約占全球人口的3%）是慢性感染者，并且有發(fā)展成肝硬變和/或肝細(xì)胞癌的危險(xiǎn)。因此，迄今HCV感染一直被列為全球抗病毒市場(chǎng)最大的、未能滿足醫(yī)療需求的部分之一。

　　自1989年Chiron（凱龍）公司的研究人員發(fā)現(xiàn)丙型肝炎病毒以來，隨著IFN（干擾素）單獨(dú)治療和現(xiàn)時(shí)推薦的聚乙二醇化IFN-&alPHa;（由先靈葆雅公司開發(fā)）和利巴韋林（ribavirin，由山德士/梯瓦公司開發(fā)）的引入，抗HCV治療的開發(fā)取得顯著的進(jìn)步，達(dá)到持續(xù)抗病毒應(yīng)答病人的比例明顯增高，而且最重要的是，利巴韋林還防止了抗病毒治療結(jié)束后的復(fù)發(fā)。

　　盡管如此，與HCV有關(guān)的發(fā)病率和死亡率預(yù)期還在升高，因而，患者迫切需要更有效和能良好耐受的治療藥，尤其是因?yàn)镮FN-&alPHa;和利巴韋林難治性的病人比例不斷增加。目前，靶向新作用機(jī)理、第二代分子、合并治療和新給藥途徑的疫苗和新抗病毒藥的設(shè)計(jì)，以及一些新的候選藥物正在越來越吸引投資者的注意。此外，投資者也希望以互補(bǔ)性方法和依據(jù)基因型、病毒負(fù)荷和早期病毒應(yīng)答個(gè)性化處理的合并運(yùn)用能夠改善預(yù)后。

　　出現(xiàn)新藥物靶的

　　直接抗病毒藥中，對(duì)NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA的抑制劑的研究成為重中之重。

　　目前，臨床醫(yī)療界尋找新的治療藥物的目光，正集中在靶向這種病毒編碼酶結(jié)構(gòu)組分的直接抗病毒藥或靶向宿主細(xì)胞組分（如免疫調(diào)節(jié)劑）等間接的抗病毒藥方面。其中在直接抗病毒藥中，對(duì)NS3蛋白酶、NS5B聚合酶和病毒RNA的抑制劑的研究成為重中之重。然而，其他的潛在靶的，如結(jié)構(gòu)蛋白E2（對(duì)細(xì)胞進(jìn)入抑制劑）、NS3解旋酶、p7離子通道和多功能NS5A蛋白也有一些產(chǎn)品已進(jìn)入到臨床前研究中。

　　為開發(fā)新的、專屬性抗HCV藥物，對(duì)HCV生命周期（特別是基因組組構(gòu)和多蛋白加工）的了解至關(guān)重要。幾只所謂HCV專屬性靶向抗病毒治療（STAT-C）藥物的開發(fā)，就是靶向這個(gè)生命周期的特定階段，以抑制病毒的潛在過程，包括病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞、蛋白酶解加工、RNA復(fù)制和新病毒粒體的裝配和釋放。

　　在開發(fā)的新藥中，最有希望的是蛋白酶和聚合酶抑制劑。靶向RNA治療如反義寡核苷酸、核酶和小干擾RNA（siRNA），其靶向結(jié)構(gòu)在體外都顯示出對(duì)HCV生命周期有抑制作用，但在體內(nèi)則不然。值得說明的是，到目前為止，尚無對(duì)HCV有預(yù)防作用的疫苗出現(xiàn)，但廣泛的研究表明，一種重組疫苗在黑猩猩體內(nèi)出現(xiàn)了令人鼓舞的結(jié)果。

　　在專屬性抗病毒藥中，非結(jié)構(gòu)蛋白3（NS3）蛋白酶抑制劑是在開發(fā)中走得最遠(yuǎn)的。HCV是一種單股、正鏈RNA病毒，它被蛋白酶裂解（包括NS3）生成10個(gè)病毒蛋白。NS3活性對(duì)病毒復(fù)制是絕對(duì)必需的。幾乎可以肯定，蛋白酶抑制劑將是到達(dá)市場(chǎng)的第一只靶向抗病毒藥。Vertex公司的NS3抑制劑telaprevir之所以引起強(qiáng)烈興趣，不單是由于其優(yōu)異的作用強(qiáng)度（臨床顯示，經(jīng)幾天治療后病毒RNA中位減少了3.4~4.8log），而且因?yàn)樗熏F(xiàn)有藥物的治療時(shí)間減半，這將是獲得FDA最終批準(zhǔn)的關(guān)鍵。

　　走得最遠(yuǎn)的蛋白酶抑制劑

　　兩只不同類別的化合物通過不同的作用機(jī)制都對(duì)NS5B聚合酶有抑制作用。

　　勃林格殷格翰公司研發(fā)的蛋白酶抑制劑類化合物BILN 2061的臨床試驗(yàn)顯示，在用藥的48小時(shí)內(nèi)，HCV負(fù)荷至少減少2～3 log10。然而，它的臨床開發(fā)因明顯的副作用而被叫停。而另一項(xiàng)臨床研究表明，單獨(dú)用蛋白酶抑制劑或與聚乙二醇化干擾素-&alPHa;（peg IFN-α）聯(lián)用，能顯著減少血清HCV RNA。

　　兩只不同類別的化合物通過不同的作用機(jī)制都對(duì)NS5B聚合酶有抑制作用。首先是直接抑制引起鏈終止活性部位的核苷聚合酶抑制劑，例如MK-0608、R1626、PSI-6130和它的前藥R7128；而兩種在開發(fā)中最領(lǐng)先（Ⅱ期臨床后期）的蛋白酶抑制劑為telaprevir和boceprevir。Valopicitabine（Idenix公司開發(fā)）是首只進(jìn)入Ⅱb期臨床試驗(yàn)的聚合酶抑制劑，但最近它在美國(guó)的臨床試驗(yàn)被暫停，因?yàn)镕DA對(duì)它的安全性表示擔(dān)憂。這些藥物對(duì)HCV基因型1病人有明顯的抗病毒活性。

　　臨床前研究也顯示，這些靶向HCV RNA聚合酶的藥物能顯著減少血清HCV RNA51。而臨床研究也顯示，NS5B抑制劑無論是單獨(dú)用還是與聚乙二醇化干擾素-alpha聯(lián)用都有抗病毒作用。然而，由于對(duì)其安全性的擔(dān)憂和不利的危險(xiǎn)-利益比，幾種聚合酶抑制劑包括HCV-796（ViroPharms和惠氏公司開發(fā)），BILB 1941（勃林格殷格翰公司開發(fā)）和valopicitabine（Idenix公司開發(fā)）的研發(fā)都被暫停。

　　免疫調(diào)節(jié)劑的抉擇

　　CPG10101的病毒性肝炎適應(yīng)癥的開發(fā)已經(jīng)停止，轉(zhuǎn)而放在更有希望的抗癌方面。

　　免疫調(diào)節(jié)劑靶向細(xì)胞免疫應(yīng)答，后者在HCV感染中扮演重要角色。包括通過誘導(dǎo)或調(diào)節(jié)細(xì)胞因子應(yīng)答產(chǎn)生和/或促進(jìn)有效免疫應(yīng)答的藥物，如toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑，其在初期的臨床研究中顯示出抗病毒效果。

　　在一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，HCV基因型1病人接受Coley公司的CPG10101至少1mg，每周2次共4周，出現(xiàn)IFN-α和其他免疫應(yīng)答標(biāo)記增加，以及HCV RNA水平平均下降1 log10。但迄今未見有持續(xù)抗病毒應(yīng)答改善的報(bào)道。

　　Coley公司開發(fā)的TLR7和TLR9激動(dòng)劑目前臨床試驗(yàn)已告暫停，并停止進(jìn)一步開發(fā)CPG 10101用于病毒性肝炎，而重點(diǎn)放在這個(gè)化合物更有希望的抗癌方面。此外，出于臨床前的安全問題（誘發(fā)動(dòng)物廣泛的炎癥應(yīng)答），Anadys公司也停止了TLR7激動(dòng)劑的開發(fā)。

　　總結(jié)

　　由于HCV序列廣泛的多樣性，因此，開發(fā)對(duì)這種病毒有效的預(yù)防疫苗現(xiàn)階段還存在困難。目前的標(biāo)準(zhǔn)治療可以說還存在著不少缺陷，且常引起副作用。因而，尋求更有效的和更少副作用，且具有不同作用機(jī)理的新藥更感迫切。因?yàn)镠CV治療的最終目標(biāo)是完全消除所有病人體內(nèi)的HCV病毒，所以需要新型的抗HCV感染藥及新治療戰(zhàn)略。

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