SH2B對生長、代謝和壽命調控的功能進化

　　《細胞－代謝》（Cell Metabolism）雜志近日發(fā)表了中科院上海生科院營養(yǎng)科學研究所劉勇研究組和中科院海外糖尿病研究團隊成員－美國密歇根大學芮良優(yōu)教授的最新合作研究成果，揭示了信號接頭蛋白SH2B1對生長發(fā)育、糖脂代謝和壽命的調控作用和機制，提示從低等動物果蠅到哺乳動物小鼠的進化中SH2B在特定調節(jié)功能上具有保守性。

　　SH2B是一類含有SH2（Src homology 2）和PH（pleckstrin homology）結構域的信號接頭蛋白（Adaptor），在生長發(fā)育、代謝平衡和免疫調節(jié)等多方面發(fā)揮重要的調控作用。在哺乳動物中，SH2B家族成員SH2B1能夠促進脂肪因子瘦素在中樞神經系統(tǒng)中的信號轉導功能，是體重調節(jié)的重要調控因子。最近人類全基因組掃描研究表明，SH2B1與肥胖和2型糖尿病的發(fā)生密切相關。

　　為深入探討SH2B的代謝調控機制在分子功能上的進化特征，劉勇研究組博士生宋威等在芮良優(yōu)教授和李文君博士的指導下，通過一系列生理學和遺傳學研究手段，發(fā)現SH2B1在果蠅的同源蛋白dSH2B能通過與Chico（果蠅中胰島素受體底物IRS的同源蛋白）相互作用，直接提升果蠅體內的胰島素信號轉導能力。果蠅體內dSH2B基因的缺失會減弱胰島素信號轉導、減緩生長發(fā)育，同時隨著淋巴液中葡萄糖水平與全身脂肪含量的升高，機體對饑餓與氧化應激產生抵抗，進而導致果蠅壽命的延長；而在果蠅全身過表達dSH2B則呈現完全相反的表型。進一步研究發(fā)現，在果蠅的脂肪體（功能上相當于哺乳動物的肝臟和脂肪組織）中過表達dSH2B能降低糖脂水平；而在果蠅神經元中過表達dSH2B則使果蠅對氧化應激更為敏感，并導致壽命的縮短。與此對應，芮良優(yōu)研究組則發(fā)現SH2B1基因缺失的小鼠同樣呈現生長緩慢、肥胖和2型糖尿病的癥狀；但與果蠅不同的是，SH2B1缺失使小鼠對氧化應激更為敏感、而且導致壽命的縮短。這些研究結果表明，從進化上講SH2B對胰島素信號轉導、生長與代謝的調控具有高度的功能保守性，而在氧化應激與壽命的調控方面則發(fā)生了功能上的進化演變。

　　這項研究利用簡單、成熟的果蠅遺傳學模型，通過研究機體生長、代謝和壽命的分子調節(jié)機制及其在功能進化上的保守特征，為深入了解重大代謝疾病發(fā)生發(fā)展的生理學機制，進一步闡明生長發(fā)育、代謝以及衰老和壽命等重要生命活動的生物學基礎提供了重要的線索。

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