專家呼吁藥物致癌試驗積極開展 少觀望早行動

　　近日，國家食品藥品監(jiān)管局印發(fā)了《藥物致癌試驗必要性的技術指導原則》（以下簡稱《指導原則》），闡述了何種情況下新藥上市前需要進行藥物致癌試驗，以避免實驗動物資源、人力資源和物力資源的不必要使用。為了深入理解該《指導原則》，日前記者采訪了我國著名的藥物毒理學家、上海第二軍醫(yī)大學藥物安全性評價中心袁伯俊教授。他呼吁，有關人員應認真學習和掌握該《指導原則》，少觀望，早行動，逐步提高我國藥物致癌試驗的理論和技術水平，保障臨床用藥安全。

　　避免臨床致癌風險

　　進行致癌試驗的目的是考察藥物在動物體內的潛在致癌作用，從而評價和預測其可能對人體造成的危害。目前，常規(guī)用于臨床前安全性評價的長期毒性試驗、遺傳毒性試驗、毒代動力學試驗和毒性機理研究的結果，不僅有助于判斷藥物是否需要進行致癌試驗，而且對于解釋研究結果與人體安全性的相關性有重要作用。但在研究藥物的潛在致癌性時，致癌試驗比現(xiàn)有的上述毒性試驗更有意義。

　　“其實，早在十幾年前我國就開始討論有關致癌試驗的問題了?！痹≌劦?，1999年的《新藥審批辦法》中就提出對下列新藥需報送致癌試驗資料：新藥結構或代謝產物與已知致癌物質的結構相似的；在長期毒性試驗中發(fā)現(xiàn)有細胞毒作用或對某些臟器、組織細胞生長有異常促進作用的；致突變試驗結果為陽性的。自2005以來，我國《藥品注冊管理辦法》附件中規(guī)定，預期臨床連續(xù)用藥6個月以上（含6個月）或需經常間歇使用的藥物應進行致癌試驗，并指出了進行致癌試驗的多個考慮因素。2007年1月，國家食品藥品監(jiān)管局藥品審評中心發(fā)布的《治療用生物制品非臨床安全性技術審評一般原則》中，也闡述了相關產品致癌試驗的要求。

　　但是，在這次第一次以文件形式下發(fā)《指導原則》之前，我國一直沒有要求對藥物致癌試驗強制執(zhí)行。袁伯俊分析說，其原因在于：一是以前我國的新藥研制以仿制為主，絕大多數(shù)都是國外已經上市的品種，使得對其的關注度下降；二是致癌試驗需要耗費大量的財力、物力和時間（國外一二百萬美金，國內兩三百萬人民幣，用500~600只大鼠，花費兩年半到3年時間），而國內藥企普遍規(guī)模小，不具備雄厚的經濟實力和技術實力，因此，對致癌試驗廠家能省則省。“可以說，目前幾乎沒有一家企業(yè)有新藥致癌試驗的資料上報。”做了幾十年藥物臨床前安全性評價研究的袁伯俊對此顯得頗有遺憾。

　　然而，現(xiàn)在情況逐漸有所改變：國內的新藥研發(fā)由仿制向創(chuàng)新轉變，“創(chuàng)新”就意味著沒有國外的東西參考借鑒，必須自己完成；我國的經濟實力、科技水平的提高也都成為客觀事實，特別是實施GLP以后，硬件、軟件也有所改善，具備了進行致癌試驗的條件。此外，在沒有致癌試驗資料不能獲得國內批準注冊，以及少數(shù)新藥想進入國外市場，向國外申請注冊時也必須提供必要的致癌試驗資料的大趨勢下，一些新藥研發(fā)者的觀念也在逐漸轉變，對藥物安全性評價的重視和理解更深刻，由原來的“怕做出毒性”，到現(xiàn)在的“怕做不出毒性來”。

　　致癌試驗是藥物非臨床評價的重要內容之一，雖不能和臨床發(fā)生腫瘤完全相符，但確實有很好的參考價值，進行致癌評價的目的就是尋找潛在的致癌因素，權衡患者用藥的利益與風險，保障用藥安全。袁伯俊說：這也體現(xiàn)了“以人為本”。

　　重點考慮全面分析

　　由于致癌試驗要耗費大量的時間和動物資源，只有當確實需要通過動物長期給藥研究評價人體中藥物暴露所致的潛在致癌性時，才應進行致癌試驗。那么，相關人員應該如何按這一原則進行致癌試驗，考慮的關鍵點在哪里？袁伯俊一一進行了解析：

　　對于用藥周期，預期臨床用藥期至少連續(xù)6個月的藥物一般應進行致癌試驗。大多數(shù)療程為3個月的藥物通常不會僅用到3個月，可能連續(xù)用藥達6個月。某些類型的化合物可能不會連續(xù)用藥達6個月，但可能以間歇的方式重復使用。治療慢性和復發(fā)性疾病而需經常間歇使用的藥物，一般也需進行致癌試驗。此外，《指導原則》中還規(guī)定：某些可能導致暴露時間延長的釋藥系統(tǒng)，也應考慮進行致癌試驗。袁伯俊表示，不排除個別廠家為了逃避做致癌試驗而采取縮短用藥周期的對策，比如將6個月的用藥周期變成5個月。他建議，對用藥周期的風險應具體分析，而且一定要征求臨床的同意。

　　應考慮的潛在致癌因素也有很多，《指導原則》中就規(guī)定，包括：已有證據(jù)顯示此類藥物具有與人類相關的潛在致癌性；其構效關系提示致癌的風險；重復給藥毒性試驗中有癌前病變的證據(jù)；導致局部組織反應或其他病理生理變化的化合物或其代謝產物在組織內長期滯留。袁伯俊認為，一定要認真分析這些潛在的致癌因素，對大量的數(shù)據(jù)資料及特殊情況全面考慮。

　　進行致癌試驗的動物，一般公認用大鼠較好。因為其背景資料清楚，臨床前安全性評價的急毒、長毒、生殖毒性等也都是用大鼠開展的，各試驗結果之間能較好地互相印證?！艾F(xiàn)在，國外有國內也在嘗試用轉基因動物（P53和rasH2）做致癌試驗的?！痹〗榻B說。

　　對于試驗劑量的確定，袁伯俊表示，可以參考ICH和國外如美國食品藥品管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMEA）的相關指導原則，但都必須做必要的預試，并結合長毒、生殖毒性、藥效、毒代和臨床劑量等的結果綜合考慮。他強調，這需要研究者掌握大量的文獻資料并且有相當?shù)膶嵺`經驗，尤其是長毒經驗。

　　給藥途徑是另一個考慮的關鍵點?！吨笇г瓌t》中規(guī)定：動物的給藥途徑應盡可能與擬用的臨床途徑相一致。但袁伯俊解釋：“有些臨床能做到的在動物上卻做不到，比如需要持續(xù)進行兩年半的靜脈注射對動物來說簡直是天方夜譚，這種情況下可考慮以肌肉注射、皮下注射等代替?！贝送?，還要考慮試驗終點的選擇，一定要爭取有經驗的動物病理學家來參與；要掌握流行病學的調查資料，看相關藥物有無臨床致癌性的報道；還要關注統(tǒng)計學的方法等等。

　　鑒于作用機制的研究對評價動物出現(xiàn)的腫瘤與人體的相關性具有重要價值，在采訪中，袁伯俊特別強調了致癌作用機制探討的重要性，F(xiàn)DA就要求上報致癌作用機制研究。他舉例說，目前應用廣泛的降脂藥阿托伐他汀，就曾在小鼠致癌試驗中發(fā)現(xiàn)引起肝腫瘤，但后來研究其作用機制，弄清了是因為試驗小鼠中HMG-CoA還原酶的活性低，而人體則與小鼠不同——這種酶的活性高，所以肝腫瘤與人體的相關性不大，使得該藥在臨床得以廣泛應用。

　　繼續(xù)探討細化要求

　　在日本，根據(jù)1990年《藥物毒性研究指導原則手冊》，如果臨床預期連續(xù)用藥6個月或更長時間，則需要進行致癌試驗。盡管連續(xù)用藥少于6個月，如果存在潛在致癌性因素，也可能需要進行致癌試驗。在美國，大多數(shù)藥物在廣泛應用于人體之前，已進行了動物致癌試驗。根據(jù)FDA要求，一般藥物使用3個月或更長時間，需要進行致癌試驗。在歐洲，《歐共體藥品管理條例》規(guī)定了需要進行致癌試驗的情況，包括長期應用的藥物，即至少6個月的連續(xù)用藥，或頻繁的間歇性用藥以致總的暴露量與前者相似的藥物。

　　“我國這次發(fā)布的《指導原則》基本是借鑒并翻譯國外的，也結合國情進行了一些調整，比如遺傳毒性的問題因過于復雜就未被列入?！钡『粲酰瑖覒^續(xù)組織有關人員進行研討，進一步細化具體要求。比如《指導原則》中規(guī)定：“至少連續(xù)用6個月的藥物一般應進行致癌試驗”，如果這樣許多中藥都將被納入，而目前可能還難以辦到。此外，對于一些更為復雜的技術要求，比如試驗劑量的確定、終點選擇等，都應該深入細化。而對于《指導原則》中的規(guī)定，他建議研究人員要靈活掌握，不能機械照搬。如內源性物質一般不要求進行致癌試驗，但如果用藥時間長，結構發(fā)生改變，人體暴露量遠大于正常水平，則也應評價致癌性。

　　《指導原則》下發(fā)后，有實力的企業(yè)對一些有前途的品種還是積極準備開展相關工作，但持觀望態(tài)度的企業(yè)也不在少數(shù)。袁伯俊希望“觀望者”能積極行動起來，與做長毒、急毒、生殖毒性的研究人員，及臨床醫(yī)學、流行病學人員共同參與，認真研究，逐步摸索。讓袁伯俊贊許的是，在《指導原則》中明確寫道：“鼓勵注冊申請人就具體藥物是否需要進行致癌試驗及相關問題與藥品審評中心進行交流?！彼硎?，在制定方案、實施過程和總結報告撰寫時召開研討會，集中大家智慧很有必要，這就叫“三個臭皮匠，頂?shù)蒙弦粋€諸葛亮”?！?/p>

來源：中國醫(yī)藥報 作者：白毅

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