《自然?通訊》：英矽智能利用AI開發(fā)新型PKMYT1靶向蛋白降解嵌合體

　　* AI從頭設(shè)計新型PROTAC分子：借助Chemistry42，英矽智能生成了全新結(jié)構(gòu)的PKMYT1抑制劑及連接體，從而設(shè)計新型PROTAC分子，展示了平臺在新型分子設(shè)計領(lǐng)域的潛力。

　　* 獨特的雙重作用機制：該新型PROTAC分子D16-M1P2，采用雙重機制，能夠同時降解并抑制致癌蛋白PKMYT1，較傳統(tǒng)抑制劑表現(xiàn)出強效、高選擇性且更持久的治療效果。

　　* 具有前景的臨床前實驗數(shù)據(jù)：D16-M1P2在臨床前研究中展現(xiàn)出高選擇性、優(yōu)異口服生物利用度及強效抗腫瘤活性，目前已推進至臨床候選化合物前的驗證階段（Pre-PCC）。

　　PKMYT1是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，在細胞周期調(diào)控中發(fā)揮關(guān)鍵作用。先前的研究表明，通過合成致死策略抑制PKMYT1，能夠選擇性地清除攜帶特定基因突變（如CCNE1擴增或FBXW7、PPP2R1A基因突變）的癌細胞，同時保留正常健康細胞，并最大程度減少不良反應(yīng)。這使得PKMYT1成為針對具有特定生物標志物患者群體的極具潛力的治療靶點。

　　然而，現(xiàn)有PKMYT1抑制劑受限于分子多樣性不足與選擇性較差，導致存在潛在的脫靶風險以及臨床試驗中劑量限制性毒性問題。此外，癌細胞中發(fā)生的突變所引起的獲得性耐藥性，也進一步增加了抑制劑治療的復雜性。研究發(fā)現(xiàn)，除了具有酶活性外，PKMYT1蛋白在β-catenin穩(wěn)定及Wnt信號通路激活等非催化功能中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，而傳統(tǒng)抑制劑對此類非催化活性常常難以有效應(yīng)對。這些挑戰(zhàn)使得探索更高效、更安全的PKMYT1靶向治療策略，成為當前的研究熱點。

　　在最新的開創(chuàng)性研究中，英矽智能（Insilico Medicine）團隊利用生成式化學平臺Chemistry42，設(shè)計出靶向PKMYT1、具有同類最佳潛力的新型蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）D16-M1P2。該分子采用雙重作用機制——一方面可誘導PKMYT1降解，另一方面直接抑制其激酶活性。這"雙重"策略有望克服現(xiàn)有抑制劑選擇性差、易耐藥等缺陷，同時靶向PKMYT1的催化與非催化功能，展現(xiàn)出更持久、強效的療效潛力。該項成果于近期發(fā)表在Nature Communications上，展現(xiàn)了英矽智能生成式化學平臺支持復雜的的新型療法方面的能力。

　　該研究首先設(shè)計了新型PKMYT1抑制劑。研究團隊利用Chemistry42平臺，以兩種已知激酶抑制劑的藥效團為出發(fā)點，生成了超過2000個候選新分子。經(jīng)過"新穎性-親和力-成藥性"等多輪篩選，最終篩選出最具潛力的候選分子，并成功合成了1號化合物。在此基礎(chǔ)上，團隊通過基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計和進一步合成測試，對1號化合物進行了優(yōu)化，旨在提升其生物活性和藥代動力學特性，并最終獲得4號化合物。該優(yōu)化后的抑制劑不僅具備優(yōu)異的激酶選擇性，同時擁有理想的連接位點。

　　獲得優(yōu)化抑制劑之后，研究人員構(gòu)建了PKMYT1–PROTAC–CRBN三元復合體的三維虛擬模型， 用于確定最優(yōu)的連接體參數(shù)。以此為基礎(chǔ)，團隊再次利用Chemistry42平臺，開發(fā)出用于將4號化合物與E3連接酶結(jié)合的新型連接體，并合成了苗頭分子D1。經(jīng)過進一步對溶解性、代謝等多項指標的優(yōu)化，最終獲得了先導PROTAC分子D16-M1P2。

　　D16-M1P2在臨床前研究中表現(xiàn)出良好效果：在測試的403種激酶中僅抑制了4種，且安全窗足夠大，還在異種移植瘤模型中顯示出顯著的抗腫瘤活性，并且在多種臨床前動物模型中展現(xiàn)了良好的口服生物利用度。與傳統(tǒng)的PKMYT1抑制劑相比，D16-M1P2通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，促使PKMYT1被完全降解，從而誘導出更有效和持久的藥效學作用，在藥物洗脫后，其活性可至少維持24小時。此外，D16-M1P2還具有雙重作用機制：它以降解PKMYT1為主，但在較高濃度時也可直接抑制殘余激酶活性，從而實現(xiàn)對通路的全面抑制。

　　英矽智能聯(lián)合首席執(zhí)行官兼首席科學官任峰博士表示："D16-M1P2 兼具高效降解和激酶抑制的雙重機制，能夠多方位打擊癌癥中的關(guān)鍵細胞周期調(diào)控因子。其在臨床前研究中展現(xiàn)出的高選擇性和持久藥效，有望克服此前PKMYT1 抑制劑在安全性和療效方面的局限性。D16-M1P2 不僅為PKMYT1生物學研究提供了創(chuàng)新的發(fā)向，也展現(xiàn)出作為新型候選藥物的巨大潛力。"

　　2024年2月，英矽在藥化領(lǐng)域全球頭部期刊Journal Of Medicinal Chemistry中詳細發(fā)表了本項目第一階段PKMYT1抑制劑系列的設(shè)計優(yōu)化路徑。新的研究進一步將分子類型從小分子抑制劑升級為PROTAC，進一步提升了候選分子的選擇性、安全性及療效，并展示了AI工具如何駕馭從抑制劑設(shè)計到連接體優(yōu)化的PROTAC分子設(shè)計全流程，為AI驅(qū)動藥物創(chuàng)新開辟了新方向。目前，D16-M1P2已推進至提名臨床候選化合物前的驗證階段。

　　英矽智能創(chuàng)始人兼聯(lián)席首席執(zhí)行官Alex Zhavoronkov博士表示："這項成果展示了我們利用AI平臺展開的創(chuàng)新分子類型的開發(fā)嘗試，突破了成熟的小分子設(shè)計，轉(zhuǎn)向下一代新型療法，如：蛋白降解靶向嵌合體的設(shè)計。通過生成新型靶向'彈頭'及最優(yōu)連接體，我們展示AI在為挑戰(zhàn)性靶點開發(fā)高度特異、多功能分子時的巨大價值。"

　　自2014年成立以來，英矽智能已發(fā)表超過200篇同行評議論文。依托于在跨生物技術(shù)、人工智能和自動化領(lǐng)域的學術(shù)分享與持續(xù)突破，公司入選自然指數(shù)（Nature Index）2025科研領(lǐng)袖：全球生命科學與自然科學論文全球百強企業(yè)。

　　通過整合先進的AI和自動化技術(shù)，英矽智能在實際應(yīng)用案例中展現(xiàn)出效率提升，為AI驅(qū)動的藥物研發(fā)樹立了標桿。與傳統(tǒng)藥物研發(fā)通常需要2.5-4年的時間周期相比，英矽智能在2021至2024年間的自研項目，從立項到提名臨床前候選藥物（PCC）的平均耗時為12-18個月之間，每個項目僅需合成和測試約60-200 個分子，已完成20項候選分子的提名。

　　參考資料

　　[1] Wang, Y., Wang, X., Liu, T., Wang, C., Meng, Q., Meng, F., Yu, J., Liu, J., Fan, Y., Gennert, D., Pun, F. W., Aliper, A., Ren, F., Zhang, M., Cai, X., Ding, X., & Zhavoronkov, A. (2025). Discovery of a bifunctional PKMYT1-targeting PROTAC empowered by AI-generation. Nature Communications, 16(1). 

　　關(guān)于英矽智能

　　英矽智能是一家由生成式人工智能驅(qū)動的全球先鋒生物科技公司，利用其專有的 Pharma.AI 平臺和先進的自動化實驗室，加速藥物發(fā)現(xiàn)并推動生命科學領(lǐng)域的創(chuàng)新。通過整合人工智能和自動化技術(shù)，英矽智能正在為纖維化、腫瘤學、免疫學、疼痛、肥胖和代謝紊亂等未滿足的疾病領(lǐng)域提供創(chuàng)新藥物解決方案。英矽智能由人工智能驅(qū)動發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)品管線中，已有10個分子獲得臨床試驗許可，其中進展最為領(lǐng)先的Rentosertib（原名ISM001-055）是一種潛在全球首創(chuàng)用于治療特發(fā)性肺纖維化的候選藥物，已完成2a期臨床研究并獲得令人鼓舞的積極結(jié)果。此外，英矽智能還在探索前沿領(lǐng)域，包括老齡化研究、可持續(xù)化學和農(nóng)業(yè)創(chuàng)新方面的突破。

　　轉(zhuǎn)自：中華網(wǎng)

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