十年磨一劍 李紅良教授團(tuán)隊(duì)研發(fā)非酒精性脂肪肝炎全新治療藥物

　　非酒精性脂肪肝是目前最常見(jiàn)的肝臟疾病，全球患病人數(shù)近20億，且發(fā)病率呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)。我國(guó)非酒精性脂肪肝患病率已超過(guò)30%，成為重大公共健康問(wèn)題和嚴(yán)重社會(huì)醫(yī)療負(fù)擔(dān)。脂肪肝還是眾多心血管疾病、代謝疾病、腫瘤等的重要風(fēng)險(xiǎn)因素，一旦發(fā)展到非酒精性脂肪肝炎(以下簡(jiǎn)稱“脂肪肝炎”)，將顯著增加肝硬化、肝癌、肝衰竭等肝病風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，脂肪肝炎患者10-15年內(nèi)發(fā)生肝硬化的概率高達(dá)15%-25%。因此，脂肪肝炎治療藥物臨床需求迫切，預(yù)計(jì)2030年其全球市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到350億美元。

　　鑒于脂肪肝炎的龐大患病基數(shù)、嚴(yán)重健康危害和強(qiáng)烈臨床需求，輝瑞、禮來(lái)、吉利德、諾和諾德等全球藥企加快布局研發(fā)該領(lǐng)域新藥。目前，全球針對(duì)脂肪肝炎的藥物試驗(yàn)已有800多項(xiàng)，但沒(méi)有任何一款藥物在美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)獲批進(jìn)入臨床。

　　乙酰輔酶A羧化酶(ACC)是目前最有潛力的脂肪肝炎治療靶點(diǎn)，其抑制劑可明顯改善肝臟脂肪化、炎癥和纖維化，但是已有的ACC抑制劑會(huì)導(dǎo)致血脂升高的嚴(yán)重副作用，大大阻礙了其臨床應(yīng)用。

　　武漢大學(xué)李紅良教授團(tuán)隊(duì)近十年來(lái)一直致力于脂肪肝炎等重大臨床問(wèn)題的研究。2021年12月15日，李紅良教授團(tuán)隊(duì)在國(guó)際頂級(jí)期刊《科學(xué)?轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)發(fā)表兩篇題為“Multiple omics study identifies an interspecies conserved driver for nonalcoholic steatohepatitis”和“A small molecule targeting ALOX12-ACC1 ameliorates nonalcoholic steatohepatitis in mice and macaques”的封面文章。這是《科學(xué)?轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》創(chuàng)刊以來(lái)首次背靠背同時(shí)發(fā)表兩篇來(lái)自同一研究團(tuán)隊(duì)的文章。

　　該研究揭示了脂肪肝炎發(fā)生發(fā)展的核心機(jī)制，發(fā)現(xiàn)12-脂氧合酶(ALOX12)是脂肪肝炎進(jìn)程的關(guān)鍵靶點(diǎn)，ALOX12可直接靶向ACC1，特異性精準(zhǔn)調(diào)控ACC1溶酶體降解途徑。根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，李紅良教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)出一個(gè)全新的小分子化合物，可精準(zhǔn)靶向ALOX12-ACC1蛋白相互作用，促進(jìn)ACC1蛋白降解，顯著抑制脂肪肝炎發(fā)展。該ALOX12抑制劑的治療效果顯著，而且更重要的是不引起高血脂等副作用。該研究突破性解決了靶向ACC的副作用問(wèn)題，破解了靶向ACC治療脂肪肝炎的困境，為ACC抑制劑的開(kāi)發(fā)提供了重要的理論基礎(chǔ)，更為靶向ACC治療脂肪肝炎提出了切實(shí)可行的方向。

　　圖A. IMA-1抑制ALOX12和ACC1蛋白互作結(jié)構(gòu)圖;圖B. IMA-1治療脂肪肝炎效果(紅色染色區(qū)域代表肝臟纖維化程度)

　　近年來(lái)，李紅良教授團(tuán)隊(duì)重點(diǎn)圍繞ALOX12開(kāi)展了系列研究，發(fā)現(xiàn)ALOX12是肝臟和心臟缺血再灌注損傷的核心驅(qū)動(dòng)因子，明顯加重器官炎癥和損傷程度;并開(kāi)發(fā)出小分子抑制劑，在小鼠、豬、猴模型中全面證實(shí)了靶向ALOX12的小分子藥物治療器官損傷的安全性和有效性。相關(guān)研究發(fā)表在Nat Medicine (Nat Med. 2018;24:73-83)和Cell Metabolism(Cell Metab. 2021;33:2059-2075.)，為提高器官缺血再灌注損傷的預(yù)后提供了新的治療靶點(diǎn)與策略。

　　ALOX12系列研究工作是李紅良教授團(tuán)隊(duì)過(guò)去十多年來(lái)重要代表性研究成果的縮影。李紅良教授團(tuán)隊(duì)一直聚焦心血管代謝性疾病的發(fā)病機(jī)制、藥物治療靶點(diǎn)研究和藥物研發(fā)，系統(tǒng)揭示了心力衰竭、缺血再灌注損傷、非酒精性脂肪肝炎等心血管代謝疾病的作用機(jī)制，在 Nat Med、Sci Transl Med、Cell Metab、Circulation、Hepatology、J Hepatol、Nat Commun、PNAS、Hypertension等國(guó)際著名期刊上發(fā)表相關(guān)研究論文200余篇(影響因子大于10的論文100多篇)，為脂肪肝病等臨床高發(fā)心血管代謝性疾病防治提供了重要理論依據(jù)。

　　據(jù)了解，《科學(xué)?轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志是國(guó)際著名期刊《科學(xué)》(Science)最重要的子刊，最新影響因子17.956。該雜志致力于全球轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重大問(wèn)題研究，發(fā)表在該雜志上的原創(chuàng)性研究是疾病預(yù)防、診斷或治療方面的重大突破性進(jìn)展，填補(bǔ)了基礎(chǔ)研究和應(yīng)用科學(xué)結(jié)合方面的空白。

　　轉(zhuǎn)自：網(wǎng)易新聞

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