屠呦呦獲諾貝爾獎揭示中藥現(xiàn)代化的成功路徑

2015年10月5日，中國中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所終身研究員兼首席研究員屠呦呦與來自日本、愛爾蘭的兩位科學(xué)家，因在寄生蟲疾病治療研究方面取得的成就，共同榮獲2015年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。屠呦呦對青蒿素的發(fā)現(xiàn)，讓中國本土科學(xué)家第一次登上諾貝爾獎的世界舞臺。她也成為中國科學(xué)家因在中國本土進行的科學(xué)研究而榮獲諾貝爾科學(xué)獎的第一人，這是中國醫(yī)學(xué)界迄今為止獲得的最高獎項，也是中醫(yī)藥成果獲得的最高獎項。

A 青蒿素的發(fā)現(xiàn)源于醫(yī)藥古籍

北大著名生物學(xué)教授饒毅曾在《中藥的科學(xué)研究豐碑》中，梳理了青蒿素發(fā)現(xiàn)的來龍去脈，并聲稱“在古代和近現(xiàn)代中文文獻及醫(yī)療實踐中，可能還有尚待重新發(fā)現(xiàn)的珍寶?！?，而屠呦呦的成果如獲得世界肯定“將有利于中國和世界認識中藥是尚未充分開發(fā)的寶庫”。在屠呦呦獲得拉斯克獎后，學(xué)者錢鋼等也在微博上強調(diào)屠呦呦“當(dāng)年在實驗中陷入困境，最后遍查古籍，在1700年前東晉葛洪的《肘后備急方》中找到線索 青蒿一握，以水二升漬，絞取汁?！边@才做出了挽救幾百萬人生命的成果。

對此說法，其實早有爭議。反對中醫(yī)者認為不能夸大中醫(yī)藥古籍在發(fā)現(xiàn)青蒿素的過程中起到的作用。例如，他們認為，雖然部分中醫(yī)藥方里有青蒿治瘧疾的方子，但是基本上都是按傳統(tǒng)的中藥用法加熱煎服，這將破壞青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而失去治療作用，因此在中醫(yī)藥的實踐歷史上，可以說青蒿沒有起到治瘧疾的作用。而明確記載青蒿治“瘧疾寒熱”、并引用葛洪的“肘后方”中使用方法的中藥大典《本草綱目》，則根本就是搞錯了藥的種類——李時珍認為能用來治瘧疾的“香蒿”青蒿，實際上并不含有治瘧疾的有效成分青蒿素，而另一種李時珍沒有提到有治瘧疾作用的“臭蒿”黃花蒿，才是真正含有青蒿素的有效藥物，并認為“青蒿素”實際上應(yīng)該叫做“黃花蒿素”。著名科普作家方舟子就曾表達過這種觀點。

不過，這種觀點實際上有所偏頗。饒毅稱：“青蒿不僅記載于古代中藥書中，而且在1950年代和1960年代，中國民間也有使用的記錄。”有資料顯示，江蘇高郵縣一直有使用青蒿治瘧疾的做法。雙氫青蒿素發(fā)明人李英回憶稱，1958年高郵就有用青蒿汆湯治療瘧疾的記錄，在1969年，當(dāng)?shù)剞r(nóng)村醫(yī)生和群眾還利用當(dāng)?shù)厍噍镩_展瘧疾的群防群治，取得了“良好的效果”——70年代的某些實驗顯示，某些提取工藝不存在提取溫度超過60攝氏度，有效成分就會被破壞的現(xiàn)象。該地區(qū)青蒿的療效或許與此有關(guān)。

而關(guān)于青蒿和黃花蒿“張冠李戴”的問題，據(jù)2009年出版的屠呦呦著《青蒿及青蒿素類藥物》稱，這是當(dāng)初日本植物學(xué)家在編訂草本植物的英文名稱時，誤將青蒿系到通用植物分類中的Artemisia apiacea hance下，而黃花蒿則被定名為Artemisia annua Linn。實際上，根據(jù)李時珍描述的植物性狀，日本學(xué)者定名有誤，青蒿其實就是Artemisia annua Linn，即含有青蒿素成分的那種有效藥物。而Artemisia apiacea hance則是另一種不相干的植物“邪蒿”。至于“黃花蒿”，屠呦呦認為另有其物，而據(jù)有的學(xué)者研究，黃花蒿可能是青蒿的晚出異名，《本草綱目》對兩者的記載都是“味苦”，兩者實際為一回事。

因此，屠呦呦認為李時珍《本草綱目》中并未弄錯，所載“青蒿”即含有青蒿素的正品。她認為，《肘后備急方》及《本草綱目》對青蒿素的發(fā)現(xiàn)是起到很大作用的。

在19世紀發(fā)明的奎寧及其衍生物面對惡性瘧原蟲的抗藥性越來越力不從心的時候，青蒿素及相關(guān)衍生藥物的誕生，給全世界遭受瘧疾折磨的患者帶來了福音。按諾貝爾官方網(wǎng)站的描述，據(jù)估計，全球每年有接近2億人感染瘧疾，而采用青蒿素與其他藥物聯(lián)合使用的復(fù)方療法，可以將瘧疾的總體致死率減少20%，兒童致死率減少30%。這意味著僅在非洲，青蒿素每年就挽救了超過10萬人。而這一對人類的重大貢獻，確實與中國古代傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)有相當(dāng)?shù)年P(guān)系。

但必須承認，青蒿素取得如此重大貢獻，更大功勞應(yīng)歸功現(xiàn)代醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，雖然發(fā)現(xiàn)青蒿與治療瘧疾有關(guān)，在歷史上確實并未成為廣泛有效的抗瘧藥物。

不過，即便青蒿素的發(fā)明與中醫(yī)典籍的記載有相當(dāng)關(guān)系，直接應(yīng)用青蒿治療瘧疾的實踐確實也有過，但在中國歷史上，青蒿確實并未成為過廣泛使用并被證明有效的抗瘧藥物。即便在《本草綱目》出現(xiàn)以后，中國的瘧疾肆虐情況依然嚴重——如明嘉靖四十年1561 永寧爆發(fā)瘧疾,“疫死千人”；萬歷三十一年，瘧疾又流行于浙江的嘉興地區(qū)，“瘧疾盛行,腹腫則死”。1693年，清康熙帝患瘧疾,當(dāng)時所有宮廷御醫(yī)和民間中醫(yī)都束手無策，后吃法國傳教士提供的金雞納樹皮粉末抗瘧藥奎寧的原料而康復(fù)，于是斥中醫(yī)為“南方庸醫(yī)”。直到新中國建國前夕，中國有瘧疾病人三千萬，當(dāng)時每年病死有數(shù)十萬，瘧疾位于五大傳染病之列。

而在1963年版的《中國藥典》中，雖然也記載了青蒿主治“瘧疾寒熱”，但同樣未給出科學(xué)的服用方法。

B 經(jīng)歷嚴格的現(xiàn)代制藥流程

事實上，青蒿成為真正有用的藥物，是經(jīng)歷了嚴格的現(xiàn)代制藥流程之后。當(dāng)屠呦呦確認青蒿的粗提取物對鼠瘧、猴瘧原蟲抑制率達100%后。一套現(xiàn)代制藥流程便啟動了。這種“提純——再試驗——測定化學(xué)結(jié)構(gòu)——分析毒性藥效——動物試驗——臨床試驗——提取工藝的優(yōu)化——生產(chǎn)工藝”的模式，是所有現(xiàn)代正規(guī)藥物出廠上架前必經(jīng)的流程。經(jīng)過這個流程后所得的青蒿素，無論是治療效果還是毒副作用都非常明確，從此確立了在抗瘧疾藥物中的王牌地位。

而這個過程，與傳統(tǒng)的五行相生等中醫(yī)理論和君臣相佐等中藥理論，已經(jīng)是完全沒有任何關(guān)系。

青蒿素作為世界上新興的抗瘧疾類藥物，其發(fā)明過程與1820年誕生的老牌抗瘧疾藥物奎寧，以及阿司匹林、嗎啡等藥物其實非常相似。其實質(zhì)都是古人通過經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)了某些植物具有特定治療，但只有經(jīng)過現(xiàn)代方法提取某些有效成分，如同柳樹皮中提取阿司匹林、金雞納樹中提取奎林、罌粟樹中提取嗎啡一樣，當(dāng)青蒿素從青蒿這種植物中剝離開來，成為療效和不良反應(yīng)都十分明確真正的藥物時，才能真正意義上地造福人類。

這也是所有現(xiàn)代藥物的研發(fā)路徑。而許多“古方上”未經(jīng)驗證卻號稱具有神效的中藥，如果不經(jīng)過這么一個研發(fā)驗證過程，無法進入對制藥過程要求嚴格的發(fā)達國家市場，遲早將走向消亡。在這方面，青蒿素可謂給中國的傳統(tǒng)藥物做出了榜樣。

C 青蒿素的研制成功與“舉國體制”有關(guān)

青蒿素的發(fā)現(xiàn)，還源于一個非?！爸袊厣钡臎Q定。在上世紀六、七十年代的越南戰(zhàn)場上，由于瘧疾的流行，作戰(zhàn)雙方的士兵紛紛感染瘧疾，嚴重地影響了部隊?wèi)?zhàn)斗力，惡性瘧原蟲的出現(xiàn)更成為當(dāng)時瘧疾防治的主要難題。由于北越政府缺乏相應(yīng)的研究機構(gòu)和科研條件，他們只能轉(zhuǎn)而求助于中國。

1967年5月23日，在毛澤東和周恩來的指示之下，來自全國各地的科研人員聚集北京就瘧疾防治藥物和抗藥性研究工作召開了一個協(xié)作會議；一項具有國家機密性質(zhì)、代號為“523項目”的計劃就此啟動了。該項目組織了來自60多個研究機構(gòu)和單位的500多名研究人員參與，項目的目標是要盡快研制出能抑制瘧疾的藥物。

在這個持續(xù)多年的項目攻關(guān)中，來自中醫(yī)科學(xué)院北京中藥研究所的屠呦呦領(lǐng)導(dǎo)的小組最先取得了明顯的成果，率先從植物青蒿中提取了對鼠瘧、猴瘧原蟲抑制率達100%的有效提取物，并將成果展示給了其余的科研小組。隨后，山東、云南等地的研究所也獲得了非常有意義的研究成果。

最終，集合舉國之力，有著成熟治療作用的青蒿素被中國人發(fā)現(xiàn)并推廣到了全世界。

從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中，還能發(fā)掘出青蒿素這種諾貝爾級別的成果嗎？用“砒霜成分治療白血病”可能會是下一個受到關(guān)注的重大成果。

用砒霜治病，中藥有傳統(tǒng)，西方也曾用過。含砷的中藥有砒霜、砒石、雄黃、雌黃等。北宋的《開寶詳定本草》、明朝李時珍的《本草綱目》都記載了砒霜的藥性。在上世紀六、七十年代，在巡回醫(yī)療過程中，中國醫(yī)學(xué)人員在從民間中醫(yī)得知可用砒霜、輕粉（氯化亞汞）和蟾酥等治療淋巴結(jié)核和癌癥后，通過一系列艱難的研究加上許多后來者的卓越貢獻，尤其是哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中醫(yī)科的張亭棟的貢獻，最終揭示了砒霜的化學(xué)成分三氧化二砷對白血病的治療可以起關(guān)鍵作用。

這個成果曾獲得葛蘭素史克生命科學(xué)杰出成就獎，其重要性可能以后會獲得更大的承認，饒毅教授認為，張亭棟的成果足以獲得諾貝爾獎。

像屠呦呦、張亭棟這樣，從中國傳統(tǒng)醫(yī)藥學(xué)中汲取靈感，獲得重大醫(yī)學(xué)成就的案例，還會有多少？

青蒿素的研制，緣于一項“政治任務(wù)”。雖然任務(wù)最終完成了，但付出的成本其實相當(dāng)大。據(jù)統(tǒng)計，在“523計劃”實行的10多年中，全國共收集抗瘧中草藥和驗方上萬個，廣篩提取物5000多種，最終找到了青蒿這么一個唯一有效的品種。而萬一青蒿也被證明毫無用處，那么這項任務(wù)可能就會與華北平原上建設(shè)的防備蘇聯(lián)坦克的“人造山”一樣，完全打了水漂。而當(dāng)時除了“兩彈一星”以及“523”這種“國字號”工程，其他的科研項目幾乎完全停滯。如今要想再來這種不計成本的的大規(guī)模工程，則基本沒有可能。

在這種情況下，不得不說青蒿素的發(fā)現(xiàn)是“特殊年代的奇跡”。

而且，即便中藥是“尚未充分開發(fā)的寶庫”，但如果具體考察青蒿素的發(fā)現(xiàn)過程，可以知道，通往這個寶庫的可能是一條艱難險途。例如，被認為是發(fā)現(xiàn)青蒿素重要線索的葛洪《肘后備急方》，除去“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！?這條記載外，還另外記錄了40多個治療瘧疾的辦法，有些還十分荒唐，例如：“是日抱雄雞，一時令做大聲，無不差”“取蜘蛛一枚，著飯中合丸，吞之”等等。

要想從這些記載中發(fā)現(xiàn)出有用的信息，并加以驗證，難度可想而知。從砒霜中提取有效成分治療白血病，同樣是一個非常艱難的過程，肯定會遇到過很多歧路，西方在十九世紀和二十世紀三十年代也曾用三氧化二砷治療白血病，但未獲普遍接受。如饒毅教授所說，人們必須研讀文獻，可能還需透過幾層迷惑，才能發(fā)現(xiàn)哪一個藥是針對哪一個疾病。

D 重大成就給中藥現(xiàn)代化許多提示

雖然，在青蒿素這么一個挽救數(shù)百萬人生命藥物的研制上，本質(zhì)上體現(xiàn)了一種現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的方法，與中醫(yī)、中藥理論可以說完全無關(guān)。這也是為什么在諾貝爾獎公布消息隨后的發(fā)布會上，有記者問屠呦呦獲獎是否是對中藥的一次獎勵時，諾貝爾獎委員會給出了否定的答案。

但諾貝爾獎委員會稱，屠呦呦獲獎是為了表彰她在“受到中藥的啟發(fā)”下對一種藥物的尋找過程。的確不可否認，在古老藥方里留下的“青蒿”、“一握”是促成青蒿素提煉成功的關(guān)鍵提示。

這說明，作為一項長達幾千年的經(jīng)驗學(xué)科，雖然其理論早已被證明沒有什么價值，但中藥的臨床療效，仍可以提示一種方向或較小的篩選集。有較高的可能從中提取出符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所要求的、真正能夠治療病癥的藥。

青蒿素發(fā)現(xiàn)的過程，還間接提示了，嚴格地研究其他中藥成分的作用，可能還會有更多發(fā)現(xiàn)。比如中國一些醫(yī)院模模糊糊用的一些藥、和很多企業(yè)馬馬虎虎地制造和推銷的一些藥，如果經(jīng)過嚴格檢驗和研究，可能會更明確適應(yīng)癥、有更好療效。這樣世界才能接受，真正適合的病人才能得到幫助。

然而，與西方藥物研制通行的“軍團式”開發(fā)模式——眾多不同領(lǐng)域?qū)W科的專家的通力合作、越來越多地針對某種疾病有意識地設(shè)計、研發(fā)新藥相比，在中藥典籍中用科學(xué)手段“尋寶”是非常困難的。開展中藥的現(xiàn)代化研究應(yīng)當(dāng)慎之又慎，立項之前應(yīng)從以下幾個方面真實客觀的評估：1、有效性；2、毒副作用；3、成本；4、方便性；5、成功率。綜合這幾方面因素得出的評估結(jié)果如果優(yōu)于目前正在使用的藥物才應(yīng)該立項。

來源：中國水運報

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