致癌物NDMA超標(biāo) 美日韓等宣布召回二甲雙胍類(lèi)藥物

       當(dāng)?shù)貢r(shí)間5月28日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布，二甲雙胍緩釋制劑中的N-亞硝基二甲胺（NDMA）含量超標(biāo)，建議5家生產(chǎn)企業(yè)自愿召回其產(chǎn)品。日前，Apotex Corp和Amneal Pharmaceuticals LLC兩家公司已發(fā)布召回信息。

　　NDMA超標(biāo)，F(xiàn)DA稱(chēng)已有2家公司召回

　　NDMA是在水和食物（包括腌制和燒烤的肉類(lèi)，奶制品和蔬菜）中發(fā)現(xiàn)的常見(jiàn)污染物，于1987年被世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)列入致癌物清單。FDA提出，藥物制劑中的NDMA的可接受攝量限制為每天96ng，長(zhǎng)期暴露于高出可接受水平的NDMA下可能會(huì)增加患癌風(fēng)險(xiǎn)。

　　二甲雙胍自1957年問(wèn)世以來(lái)，應(yīng)用于臨床治療糖尿病已有60多年的歷史，是當(dāng)前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一，被喻為“降糖神藥”。二甲雙胍是2型糖尿病患者常用的降糖藥物，臨床上主要有普通劑型、腸溶劑型和緩釋劑型，此次涉超標(biāo)的藥物主要為緩釋劑型。

　　此前，鑒于一些降壓藥和胃藥中曾檢測(cè)出NDMA超標(biāo)，自2019年起，F(xiàn)DA就曾對(duì)二甲雙胍中是否含有NDMA、NDMA是否超過(guò)每日可接受攝入量限制進(jìn)行調(diào)查。今年3月2日，F(xiàn)DA發(fā)文稱(chēng)，將FDA繼續(xù)調(diào)查已批準(zhǔn)在美國(guó)銷(xiāo)售的二甲雙胍中是否存在NDMA，F(xiàn)DA已在一些二甲雙胍藥物產(chǎn)品樣品中鑒定出低水平的NDMA，但尚未在二甲雙胍活性藥物成分（API）中鑒定出NDMA，迄今為止，F(xiàn)DA測(cè)試的二甲雙胍樣品均未超過(guò)NDMA可接受的每日攝入量。

　　然而，今年3月，獨(dú)立藥房Valisure對(duì)22家銷(xiāo)售二甲雙胍的公司和總共38個(gè)批次的產(chǎn)品進(jìn)行的檢測(cè)報(bào)告，發(fā)現(xiàn)有16個(gè)批次和11家公司的NDMA水平高于每日96ng的可接受攝入量上限，其中包括6個(gè)批次的普通片劑。另外，有幾批產(chǎn)品的日攝入量超過(guò)了可接受限度的10倍。同時(shí)，Valisure還發(fā)現(xiàn)，即使在同一家公司生產(chǎn)的二甲雙胍，不同批次之間也存在顯著差異。 

　　5月28日，F(xiàn)DA宣布，一些2型糖尿病降糖藥物二甲雙胍緩釋制劑中的可致癌亞硝胺雜質(zhì)——N-亞硝基二甲胺（NDMA）含量超標(biāo)，F(xiàn)DA正與5家制藥公司聯(lián)系，建議其自愿召回產(chǎn)品，并在官網(wǎng)公示召回信息。另?yè)?jù)知名網(wǎng)站fierce pharma，F(xiàn)DA發(fā)言人表示，F(xiàn)DA在二甲雙胍緩釋制劑中發(fā)現(xiàn)了致癌物質(zhì)污染，支持了Valisure實(shí)驗(yàn)室3月初的發(fā)現(xiàn)。

　　據(jù)FDA官網(wǎng)，Apotex Corp和Amneal Pharmaceuticals LLC兩家企業(yè)已分別于5月28日和6月1日召回鹽酸二甲雙胍緩釋片。其中，Amneal Pharmaceuticals LLC召回的鹽酸二甲雙胍緩釋片規(guī)格為500mg和750mg，Apotex Corp召回的鹽酸二甲雙胍緩釋片規(guī)格為500mg，召回原因同一為檢測(cè)到NDMA。

　　2月份以來(lái)，5地區(qū)相繼自測(cè)、召回

　　事實(shí)上，今年以來(lái)，除美國(guó)外，韓國(guó)、日本、中國(guó)香港、加拿大等地都已對(duì)二甲雙胍中NDMA含量進(jìn)行了檢測(cè)，并不同程度的召回。

　　據(jù)韓聯(lián)社5月26日?qǐng)?bào)道:韓國(guó)食品醫(yī)藥品安全處于5月26日表示，食藥處近期針對(duì)含有“二甲雙胍”成分的原料藥和成品藥進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)包括普通片劑和緩釋劑型等31種成品制劑被檢出NDMA含量超標(biāo)，食藥處決定全面禁止這些藥品的銷(xiāo)售。

　　此外，4月27日，日本厚生勞動(dòng)省發(fā)布通知稱(chēng)，由于在自檢測(cè)試中發(fā)現(xiàn)二甲雙胍產(chǎn)品中NDMA殘留超過(guò)2019年12月9日厚生勞動(dòng)省公布的二甲雙胍NDMA 的最高限額水平，住友制藥和Generic分別就旗下生產(chǎn)的多個(gè)批次二甲雙胍普通片劑產(chǎn)品進(jìn)行主動(dòng)召回。同時(shí)，日本衛(wèi)生部、日本厚生省、日本藥品安全和環(huán)境局等多個(gè)監(jiān)督和管理部門(mén)，對(duì)15家二甲雙胍成品及原料藥生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行檢測(cè)。目前，除已經(jīng)爆出的2家生產(chǎn)企業(yè)外，其他幾家生產(chǎn)企業(yè)也在進(jìn)行內(nèi)部檢測(cè)，但日本厚生勞動(dòng)省并未對(duì)外披露其生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)。至于檢測(cè)結(jié)果和完成時(shí)間等問(wèn)題，日本官方稱(chēng)“我們會(huì)要求企業(yè)盡快完成自查，但沒(méi)有具體時(shí)間”。

　　據(jù)《新聞公報(bào)》報(bào)道：2020年3月11日，香港衛(wèi)生署同意全球藥業(yè)有限公司召回批號(hào)為16532717、16532817、16532917的三批次二甲雙胍普通片劑（香港注冊(cè)編號(hào)：HK-60334；款名：Metformin-Teva；規(guī)格：500mg）。召回原因?yàn)樵撍幬镏泻琋DMA。

　　另?yè)?jù)加拿大糖尿病協(xié)會(huì)2月27日消息，由于NDMA含量超出可接受限度，Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.和Apotex Inc.兩家公司召回二甲雙胍藥物。其中，Ranbaxy Pharmaceuticals Canada Inc.召回6批次（#AJY8006A、#AJY8007A、#AJY8005A、#AJY8005B、#AJY8008A、#AJZ8005A）RAN-二甲雙胍普通片劑，而Apotex Inc.召回產(chǎn)品為500mg的二甲雙胍緩釋片劑（“APO-Metformin ER”）。加拿大糖尿病科學(xué)與政策局副局長(zhǎng)Seema Nagpal表示，加拿大其他幾家制造商目前仍在進(jìn)行檢驗(yàn)，以確定其他二甲雙胍產(chǎn)品是否可能受到影響?！皳?jù)我們了解，目前有比預(yù)計(jì)更多的公司在進(jìn)行二甲雙胍產(chǎn)品的檢驗(yàn)，但尚未提供結(jié)果，我們敦促加拿大衛(wèi)生部加快這一進(jìn)程?！?br/>
　　國(guó)內(nèi)市場(chǎng)超50億 元

　　據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟（IDF）統(tǒng)計(jì)，目前全球范圍內(nèi)估計(jì)有4.63億成年人患有糖尿病，我國(guó)糖尿病患病人數(shù)已高達(dá)1.1億，患病率10.9%，成為全球糖尿病患病率最高的國(guó)家。

　　二甲雙胍通過(guò)減少肝臟葡萄糖的輸出和改善外周組織的胰島素抵抗而降低血糖，是改善2型糖尿病患者糖耐量狀況的藥物，不僅能降低基礎(chǔ)血糖，也能降低餐后血糖。該藥物面世以來(lái)，以其卓越的臨床療效和安全性屹立在糖尿病用藥的第一線，許多國(guó)家，包括我國(guó)制定的糖尿病診治指南中均推薦二甲雙胍作為2型糖尿病控制血糖的一線用藥及聯(lián)合用藥中的基本用藥。

　　據(jù)米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2018年中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)（中國(guó)城市公立醫(yī)院、縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心及鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院）化藥終端糖尿病用藥市場(chǎng)達(dá)到了512.28億元，同比上一年增長(zhǎng)了12.79%。二甲雙胍、格列美脲、阿卡波糖、瑞格列奈、沙格列汀、維格列汀6大過(guò)評(píng)品種占據(jù)33%的市場(chǎng)份額。而2018年，在中國(guó)公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端、中國(guó)城市實(shí)體藥店終端，二甲雙胍的市場(chǎng)規(guī)模已超過(guò)50億元。

　　據(jù)了解，目前，二甲雙胍緩釋制劑在華跨國(guó)企業(yè)只有默克制藥一家生產(chǎn)。6月4日晚，經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)-中國(guó)經(jīng)濟(jì)網(wǎng)記者就二甲雙胍召回事件采訪了默克制藥。默克制藥對(duì)此回應(yīng)稱(chēng)，近一段時(shí)間以來(lái)，美國(guó)、韓國(guó)、日本、加拿大等國(guó)際市場(chǎng)上連續(xù)出現(xiàn)包括平片和緩釋片不同劑型二甲雙胍被召回事件，鑒于NDMA的產(chǎn)生原因具有多樣性和復(fù)雜性，而且目前尚未形成統(tǒng)一的檢測(cè)規(guī)范和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，默克全球成立了一個(gè)跨職能的專(zhuān)家團(tuán)隊(duì)，開(kāi)展針對(duì)NDMA的研究及檢測(cè)工作。目前，默克制藥已經(jīng)按藥監(jiān)部門(mén)要求對(duì)格華止XR?的原料藥、成片進(jìn)行了多批次檢測(cè)，結(jié)果顯示由默克生產(chǎn)的格華止XR?符合安全性要求。

　　此外，國(guó)內(nèi)企業(yè)中，百洋制藥、石藥歐意、海正宣泰等二甲雙胍緩釋片此前曾拿到FDA批文。不過(guò)，據(jù)界面新聞報(bào)道，Valisure檢測(cè)報(bào)告稱(chēng)涉事企業(yè)不涉及中國(guó)。有業(yè)內(nèi)人士指出，二甲雙胍NDMA事件雖然目前還未波及到國(guó)內(nèi)企業(yè)，但是部分企業(yè)已經(jīng)開(kāi)展相應(yīng)的自查工作。但“關(guān)于國(guó)內(nèi)檢測(cè)和召回，目前都還沒(méi)有官方的說(shuō)法?！?br/>
　　當(dāng)前，我國(guó)二甲雙胍類(lèi)藥物生產(chǎn)企業(yè)中是否存在二甲雙胍中含有NDMA、NDMA是否超標(biāo)的情況，尚未見(jiàn)官方披露，經(jīng)濟(jì)日?qǐng)?bào)-中國(guó)經(jīng)濟(jì)網(wǎng)將持續(xù)關(guān)注。不過(guò)，在糖尿病患者用藥方面，F(xiàn)DA、加拿大糖尿病協(xié)會(huì)等提醒，即使發(fā)生了召回事件，患者也應(yīng)該繼續(xù)使用二甲雙胍，直到醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人士找到其他的替代藥物為止，突然停藥或有生命危險(xiǎn)。（記者朱國(guó)旺 郭文培）

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