孫海翔團(tuán)隊在為方女士實施干細(xì)胞卵巢內(nèi)移植術(shù)。（資料圖片）
有序的膠原纖維神經(jīng)神經(jīng)前體細(xì)胞▲神經(jīng)再生膠原支架修復(fù)脊髓損傷的再生機(jī)理圖。
數(shù)根神經(jīng)再生膠原支架歸攏為束狀。記者常理攝
世界首項干細(xì)胞治療卵巢早衰臨床研究誕生首位健康嬰兒——
很多科幻電影里都有這樣的情節(jié)：主角身體受到嚴(yán)重創(chuàng)傷，在先進(jìn)醫(yī)療技術(shù)幫助下，患者的創(chuàng)處很快痊愈，傷口也恢復(fù)如初……在醫(yī)學(xué)科技高速發(fā)展的今天，這種美好遐想正在逐步照進(jìn)現(xiàn)實，這一切都源于一項可以改變?nèi)祟惷\(yùn)和未來的學(xué)科——再生醫(yī)學(xué)。
美國生物學(xué)家、諾貝爾獎得主吉爾伯特曾預(yù)言：“用不了50年，人類將能夠培育出人體所有器官。”隨著干細(xì)胞、組織工程等研究的不斷深入，“再生醫(yī)學(xué)”這門新型學(xué)科開始引領(lǐng)一場影響深遠(yuǎn)的醫(yī)學(xué)革命。
自2001年回國以來，中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所再生醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊負(fù)責(zé)人戴建武研究員一直致力于再生醫(yī)學(xué)研究，取得了一系列具有重要意義的技術(shù)成果，使我國再生醫(yī)學(xué)技術(shù)達(dá)到世界先進(jìn)水平。
干細(xì)胞——
器官“重生”的秘密所在
干細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，可修復(fù)早衰的卵巢
2018年1月12日上午九點半，隨著一聲啼哭，在南京鼓樓醫(yī)院，患有卵巢早衰多年的方女士在康復(fù)后成功誕下一名男嬰。這標(biāo)志著我國在卵巢再生臨床研究中取得了突破性進(jìn)展，也宣告再生醫(yī)學(xué)技術(shù)在攻克生殖系統(tǒng)“不治之癥”方面取得了階段性勝利。
卵巢早衰（POF）是指女性40歲之前由于多種病因出現(xiàn)的卵巢功能衰竭，導(dǎo)致發(fā)生促卵泡激素水平升高和雌激素水平降低等癥狀。卵巢早衰的女性很難實現(xiàn)受孕，因為這類患者在月經(jīng)周期中沒有優(yōu)勢卵泡活動，無法取得卵子。因此，卵巢早衰也被業(yè)內(nèi)公認(rèn)為無法治愈的頑疾。
“我國約有4億育齡女性，其中，卵巢早衰發(fā)病率超過1%。而且，我國卵巢早衰患者由于卵巢功能評估意識較弱，疾病普遍發(fā)現(xiàn)晚，自然妊娠概率極小。”南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心主任孫海翔告訴經(jīng)濟(jì)日報記者，通俗點說，卵巢早衰就像一株鮮花從根莖枯萎（卵巢早衰），沒有好種子（卵子），如何能結(jié)出甜美的果實（胎兒）？因此，解決這部分患者不孕的關(guān)鍵就在于如何挽救卵巢功能，獲得優(yōu)質(zhì)卵子配成胚胎。
為解決這一世界性難題，中科院遺傳發(fā)育所再生醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊負(fù)責(zé)人戴建武與南京鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心合作，于2015年在國際上率先開展臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞干預(yù)卵巢早衰合并不孕癥臨床研究。該臨床研究在通過醫(yī)院倫理審查、國家衛(wèi)計委備案后，成為我國實行干細(xì)胞臨床研究備案制度后，首批備案的8個干細(xì)胞臨床研究項目之一。
科學(xué)家們之所以看上了干細(xì)胞，是因其屬于細(xì)胞中原始的、未（完全）分化的一類。干細(xì)胞既可以自我更新，也可以在適當(dāng)條件下分化為特定的功能細(xì)胞，也就是說具有再生的“本領(lǐng)”。
據(jù)戴建武介紹，干細(xì)胞能分泌多種細(xì)胞因子，如VEGF、HGF、IGF-I等，通過一定途徑參與調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞生長、凋亡，以達(dá)到修復(fù)早衰卵巢的目的。
2015年12月，孫海翔臨床團(tuán)隊為方女士實施了干細(xì)胞卵巢內(nèi)移植術(shù)，該臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞由鼓樓醫(yī)院GMP級臨床干細(xì)胞室制備，并經(jīng)中國食品藥品檢定研究院第三方檢驗。經(jīng)術(shù)后復(fù)查，孫海翔發(fā)現(xiàn)患者卵巢內(nèi)血流有明顯改善，但未曾懷孕。2016年，方女士又進(jìn)行了兩次移植。2017年5月，方女士經(jīng)檢查確認(rèn)大卵泡活動，實現(xiàn)自然受孕。如今，寶寶健康出生，懸在方女士一家人心上的石頭終于落地了。
在中國食品藥品檢定研究院細(xì)胞資源儲藏及研究中心主任袁寶珠看來，卵巢再生臨床研究的突破性進(jìn)展，為高齡婦女卵巢功能低下及卵巢抗衰老提供了新的技術(shù)手段，在嚴(yán)格監(jiān)管的基礎(chǔ)上，干細(xì)胞技術(shù)將帶來更多福祉。
生物材料——
給干細(xì)胞“安家”
智能型膠原支架猶如一個供干細(xì)胞生長發(fā)育的“溫床”
干細(xì)胞和生長因子具有修復(fù)功能，但因其體積僅為微米級，在豐富血流的作用下，很難作用于受損部位。因此，如何將注入到體內(nèi)的干細(xì)胞固定在需要它們的地方，成為一大難題。
最終，戴建武團(tuán)隊研制出一種可以注射的智能型膠原支架材料，以水凝膠形式存在，在與干細(xì)胞充分混合后注入患者卵巢內(nèi)，形成一個供干細(xì)胞生長發(fā)育的“溫床”，以保證其僅限于卵巢內(nèi)“活動”，解決了這一難題。
同時，臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞附著在膠原支架材料上，通過支架幫助干細(xì)胞定植、分化，修復(fù)早衰的卵巢，使患者能夠重獲生育能力。并且，膠原支架在完成“任務(wù)”之后，通常持續(xù)數(shù)月左右就會自然降解，對人體無傷害。
據(jù)戴建武介紹，膠原蛋白屬于生物材料的一種，具備四大特性：生物功能性、生物相容性、可加工性及化學(xué)穩(wěn)定性。所謂生物功能性，指生物材料需具有器官組織所需的功能性，如人造關(guān)節(jié)需具有自體骨骼相應(yīng)的強(qiáng)度；生物相容性，指可以與自體組織和血液和平共處，無毒不致癌、不排斥；可加工性，指可以按照要求成型、可以消毒；化學(xué)穩(wěn)定性，指可以耐老化或被降解。
“生物材料作為支架，可以促進(jìn)干細(xì)胞的定植以及微環(huán)境的重建，為缺損的組織器官如脊髓、心肌等再生修復(fù)提供可能的治療策略。”戴建武說。
實際上，這種神奇的生物支架已經(jīng)多次應(yīng)用到臨床試驗當(dāng)中，為解決人類的疑難雜癥立下了汗馬功勞。
2015年4月，一名28歲因高空墜落受傷的男性接受了神經(jīng)再生膠原支架治療脊髓損傷手術(shù)，取得成功。目前，這位急性胸段完全性脊髓損傷受試者經(jīng)過康復(fù)，運(yùn)動能力已取得顯著改善，生活自理能力顯著提高。
戴建武向記者展示，這種白色的生物支架長約10厘米，每根直徑不足1毫米。在使用時，醫(yī)生將數(shù)根絲狀支架歸攏成直徑2至4毫米的束狀，然后根據(jù)病人的脊髓空洞大小填入。神經(jīng)可以在膠原支架這個“管道”的支撐和引導(dǎo)下有序生長，瘢痕中再生抑制因子的沉積也會被抑制。
“相當(dāng)于先搭個橋，然后把間充質(zhì)干細(xì)胞‘種’在這個膠原支架材料上，以便讓兩側(cè)的神經(jīng)長過去。”戴建武打了個比方說。
器官——
或?qū)崿F(xiàn)體外“制造”
3D生物打印為科學(xué)家們帶來希望
“未來人類將培育出所有人體器官。”吉爾伯特所的預(yù)言能否成為現(xiàn)實？
戴建武認(rèn)為，這一切并不遙遠(yuǎn)。“幾千年來，中樞神經(jīng)系統(tǒng)一直被認(rèn)為不能再生，而再生醫(yī)學(xué)帶來了再生的希望，使我們有理由相信，人體所有的器官組織都可以再生。”戴建武說，再生醫(yī)學(xué)有利于引導(dǎo)組織再生，以修復(fù)因老化、生病、受損造成的不健康組織或器官。如今，再生醫(yī)學(xué)正在為其他組織器官，如心臟、肝臟等提供損傷修復(fù)方面的可行性治療策略。不久的將來，人們或許可以在體外完成器官“制造”，用以替代人體缺損的組織器官。
對此，國際上目前認(rèn)為可行的途徑有兩條：通過生物反應(yīng)器進(jìn)行器官組織的體外培養(yǎng)，以及通過3D生物打印來制造功能器官及組織。
2008年6月，一名30歲的西班牙患者在相關(guān)醫(yī)療管理部門許可下，接受了世界首例自體干細(xì)胞培育的人工氣管移植手術(shù)，短期內(nèi)恢復(fù)狀況良好。目前，這項研究仍在進(jìn)行中，雖然存在很多質(zhì)疑，但很多科學(xué)家認(rèn)可和采用了這一思路——利用干細(xì)胞及支架材料在生物反應(yīng)器中進(jìn)行器官組織構(gòu)建。然而，要讓體外制造的組織器官具有功能，需要解決使干細(xì)胞在支架上定植并定向分化為適合的功能細(xì)胞等一系列非常棘手的問題。
隨著3D打印技術(shù)不斷發(fā)展普及，科學(xué)家開拓出了另一條更有希望進(jìn)行體外器官構(gòu)建的途徑——3D生物打印。
3D生物打印的基本思路是：將器官進(jìn)行全細(xì)胞分析后建模，通過將合適的生物功能性材料與細(xì)胞混合，進(jìn)行3D逐層打印，使細(xì)胞精確定位，最終打印出具有功能的組織器官，再進(jìn)行移植。目前，這項研究剛剛起步，如何找到既可以快速固化成型，又能符合組織器官相應(yīng)的力學(xué)強(qiáng)度，還能與細(xì)胞良好相容的生物材料等，都是科學(xué)家亟待解決的問題。
戴建武說，隨著多學(xué)科技術(shù)領(lǐng)域的突破與生物技術(shù)不斷交叉融合，以干細(xì)胞和生物材料為主的再生醫(yī)學(xué)將成為未來人類生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)診療新的突破口。再生醫(yī)學(xué)技術(shù)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科研、轉(zhuǎn)化與應(yīng)用將越來越向縱深方向發(fā)展，為目前尚無有效治療手段的組織器官缺損提供可能的治療策略，不斷造?；颊?。（記者常理）
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